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INDICE DEI CONTENUTI

1. Introduzione generale alla melatonina
2. Breve panoramica storica e scoperta della melatonina extrapineale
3. Fonti di melatonina nel corpo umano
   • 3.1 Ghiandola pineale: il centro “classico” della sintesi
   • 3.2 Produzione extrapineale: visione d’insieme
4. Sintesi della melatonina
   • 4.1 Enzimi chiave: AANAT e ASMT
   • 4.2 Pathway metabolici principali
   • 4.3 Regolazione circadiana e differenze tra pineale ed extrapineale
5. Melatonina pineale vs. melatonina extrapineale
   • 5.1 Differenze di regolazione
   • 5.2 Concentrazioni e modalità di rilascio
   • 5.3 Funzioni e meccanismi di azione
6. Distribuzione tissutale extrapineale
   • 6.1 Cervello
   • 6.2 Retina
   • 6.3 Ghiandola di Harder
   • 6.4 Tratto gastrointestinale
   • 6.5 Fegato e bile
   • 6.6 Timo, midollo osseo e sistema immunitario
   • 6.7 Pelle
   • 6.8 Apparato riproduttivo (ovaie, testicoli e placenta)
   • 6.9 Altri distretti: cuore, muscolo scheletrico, rene, vie aeree
7. Meccanismi di azione e recettori
   • 7.1 Recettori di membrana MT1 e MT2
   • 7.2 Recettori nucleari (ROR/RZR)
   • 7.3 Effetti non recettore-mediati
8. Melatonina e stress ossidativo
   • 8.1 Proprietà antiossidanti: scavenging diretto e upregolazione enzimatica
   • 8.2 Azioni pro-ossidanti in specifici contesti
   • 8.3 Ruolo citoprotettivo e duplice azione
9. Melatonina, infiammazione e sistema immunitario
   • 9.1 Azioni immunomodulatorie
   • 9.2 Ruolo nella patogenesi di alcune malattie infiammatorie
   • 9.3 Potenzialità cliniche
10. Melatonina e cervello
    • 10.1 Funzioni neuroprotettive
    • 10.2 Regolazione di neurotrasmettitori e neurogenesi
    • 10.3 Ruolo nei ritmi circadiani centrali
11. Melatonina e retina
    • 11.1 Produzione locale e ritmicità
    • 11.2 Interazione con la dopamina e adattamento luce/buio
    • 11.3 Implicazioni cliniche in patologie oculari
12. Melatonina e pelle
    • 12.1 Sintesi cutanea di melatonina
    • 12.2 Ruoli protettivi, antiossidanti e regolazione della proliferazione
    • 12.3 Impatto su melanomi e altre alterazioni
13. Melatonina e apparato riproduttivo
    • 13.1 Melatonina nelle ovaie
    • 13.2 Melatonina nei testicoli
    • 13.3 Gravidanza e placenta
14. Sicurezza, tossicità e potenziali usi terapeutici
    • 14.1 Studi sulla tossicità
    • 14.2 Applicazioni cliniche e prospettive future
15. Conclusioni

 

1. Introduzione generale alla melatonina

La melatonina è una molecola che ha affascinato per decenni biologi, medici e ricercatori di tutto il mondo.

Tradizionalmente considerata un ormone circadiano prodotto dalla ghiandola pineale, la melatonina regola il ritmo sonno-veglia negli esseri umani e in molti altri animali.

Tuttavia, le evidenze scientifiche accumulate negli ultimi anni hanno progressivamente svelato un mondo molto più ampio di funzioni e ruoli, molti dei quali avvengono al di fuori della ghiandola pineale: parliamo della cosiddetta melatonina extrapineale.

Dalla retina al tratto gastrointestinale, dal fegato ai testicoli, dal midollo osseo alla pelle: in numerosi tessuti dell’organismo umano (e di molti mammiferi) esistono vie di sintesi autonome della melatonina, sganciate dal controllo circadiano tipico della pineale.

Le concentrazioni rilevate in questi tessuti possono perfino superare di gran lunga quelle plasmatiche, suggerendo funzioni protettive, antiossidanti, immunomodulatorie e molto altro ancora.

La melatonina extrapineale rappresenta, perciò, una chiave di lettura importantissima per comprendere fino in fondo il ruolo biologico globale di questa molecola.

In questo articolo esamineremo le molteplici dimensioni del tema, soffermandoci sulle basi enzimatiche della sintesi, la regolazione locale, i recettori coinvolti, il meccanismo d’azione e le potenziali implicazioni terapeutiche.

Per ulteriori dettagli, fare riferimento alla fonte consultabile qui.

 

2. Breve panoramica storica e scoperta della melatonina extrapineale

La melatonina fu isolata per la prima volta nella ghiandola pineale, conferendole la fama di “ormone del buio” poiché la sua secrezione, a livello sistemico, raggiunge il picco durante la notte.

Per lungo tempo si è creduto che l’intero pool di melatonina nell’organismo fosse prodotto esclusivamente dalla ghiandola pineale (epifisi), in relazione al foto-periodo.

Tuttavia, già negli anni ‘70, alcuni studi pionieristici rilevarono piccole ma significative concentrazioni di melatonina in organi e tessuti “insospettabili”.

Ad esempio:

• Retina: furono identificati gli enzimi chiave (come la HIOMT, ora denominata N-acetilserotonina-O-metiltransferasi, ASMT), implicati nella sintesi della melatonina.
• Ghiandola di Harder (ghiandola lacrimale non visibile): nel ratto, venne rilevata la presenza di melatonina in essa perfino quando la ghiandola pineale era stata rimossa chirurgicamente (pinealectomia).
• Tratto gastrointestinale: si scoprì che la concentrazione totale di melatonina in questo distretto superava di centinaia di volte quella presente nella pineale stessa.

Nel 1975, Raikhlin et al. dimostrarono in modo clamoroso che le cellule enterocromaffini della mucosa intestinale potevano contenere melatonina in quantità sorprendenti, stimate di gran lunga superiori a quelle circolanti nel plasma.

Questi risultati aprirono la strada alla comprensione di un fenomeno complesso: il corpo, in realtà, può sintetizzare melatonina in molteplici siti, e con regole di regolazione che talvolta sfuggono alla classica modulazione circadiana.

Questa scoperta rivoluzionò la nostra visione della melatonina: non più un semplice “ormone notturno”, ma una molecola multi-sfaccettata, capace di svolgere funzioni locali e variegate.

Le ricerche seguenti, rese possibili dall’avvento di tecniche di biologia molecolare e immunocitochimica, confermarono l’espressione dei geni per AANAT e ASMT, essenziali per la produzione di melatonina, in numerosi tessuti di mammiferi, inclusi gli esseri umani.

 

3. Fonti di melatonina nel corpo umano

3.1 Ghiandola pineale: il centro “classico” della sintesi

La ghiandola pineale, situata nella regione dorsale del diencefalo, è stata a lungo ritenuta l’unica fonte di melatonina.

I pinealociti producono melatonina principalmente nelle ore notturne, seguendo un ritmo circadiano indotto dai segnali nervosi che partono dal nucleo soprachiasmatico (SCN), il pacemaker circadiano dell’ipotalamo.

Il SCN riceve informazioni luminose dalla retina, le elabora e le trasmette alle vie simpatiche che innervano la pineale, rilasciando noradrenalina e attivando, così, la cascata enzimatica per la produzione di melatonina.

Funzione principale: La melatonina prodotta a livello pineale agisce come segnale temporale per numerose funzioni fisiologiche, sincronizzando i ritmi biologici interni con il ciclo luce-buio esterno.

Essa viene rilasciata nel circolo sanguigno e nel liquido cerebrospinale, raggiungendo l’intero organismo, e i livelli plasmatici mostrano un picco notturno.

3.2 Produzione extrapineale: visione d’insieme

Sebbene la pineale rimanga, per tradizione, la “sorgente maestra” di melatonina, esiste una rete diffusa di siti extrapineali che sintetizza questa indoleamina. Svariati studi di immunoistochimica e di biologia molecolare hanno rilevato mRNA e proteine legate alla sintesi di melatonina in:

• Retina
• Sistema nervoso centrale (regioni cerebrali varie)
• Timo e midollo osseo
• Tratto gastrointestinale (stomaco, intestino)
• Fegato
• Pelle
• Ghiandola di Harder nei roditori
• Placenta e gonadi (ovaie, testicoli)
• Vie aeree, ghiandole salivari e altri distretti minori

A differenza della produzione pineale, quella extrapineale spesso non segue un ritmo circadiano marcato, e sembra essere strettamente connessa allo stato funzionale o metabolico del tessuto.

In molti casi, la melatonina prodotta localmente non viene immessa in circolo in modo massiccio, ma agisce in situ, con funzioni di tipo autocrino o paracrino, proteggendo e regolando l’omeostasi dei tessuti.

 

4. Sintesi della melatonina

4.1 Enzimi chiave: AANAT e ASMT

La biosintesi della melatonina segue un percorso metabolico ben definito, che parte dall’amminoacido triptofano, poi convertito a 5-idrossitriptofano e successivamente a serotonina. Da qui, intervengono due enzimi cardine:

1. AANAT (aralkylamine-N-acetyltransferase): converte la serotonina in N-acetilserotonina.
2. ASMT (N-acetilserotonina-O-metiltransferase): trasforma la N-acetilserotonina in melatonina.

A lungo si è creduto che l’AANAT fosse l’enzima limitante, essendo la sua attività strettamente modulata dal ciclo luce-buio (nel caso della ghiandola pineale). Tuttavia, ricerche più recenti suggeriscono che anche l’ASMT possa svolgere un ruolo di “collo di bottiglia” in alcune situazioni e tessuti.

4.2 Pathway metabolici principali

Lo schema generale è dunque:

Triptofano → [enzimi] → 5-Idrossitriptofano → [enzimi] → Serotonina →  (AANAT) N-acetilserotonina →  (ASMT) Melatonina

Nella pineale, l’espressione e l’attività di AANAT subiscono un forte controllo circadiano tramite l’azione della noradrenalina.

Di notte, si verifica un aumento dell’AMP ciclico (cAMP), che porta all’attivazione dell’enzima e all’impennata della sintesi di melatonina notturna.

Nei tessuti extrapineali, la regolazione è più complessa e meno dipendente dal fotoperiodo.

L’AANAT e l’ASMT possono essere presenti in isoforme diverse, con attività regolata da segnali cellulari interni, dallo stato redox o dai livelli locali di serotonina.

4.3 Regolazione circadiana e differenze tra pineale ed extrapineale

• Pineale: segue un ritmo circadiano robusto. La produzione di melatonina è bassa durante il giorno e alta di notte. La ghiandola pineale è connessa ai circuiti del SCN, che rilevano l’alternanza di luce/buio.
• Extrapineale: spesso non segue un marcato andamento circadiano. La sintesi si modula in base a fattori locali, come l’assunzione di cibo (nel caso intestinale), lo stress ossidativo, l’infiammazione o altri segnali paracrini e autocrini.

Un aspetto interessante è che i livelli di melatonina in alcuni tessuti extrapineali possono superare di molto le concentrazioni plasmatiche, a conferma del fatto che quest’indoleamina abbia funzioni principalmente locali in tali distretti.

 

5. Melatonina pineale vs. melatonina extrapineale

5.1 Differenze di regolazione

• Melatonina pineale: fortemente controllata dal fotoperiodo, con un picco notturno.
• Melatonina extrapineale: regolata da segnali metabolici, infiammatori, redox e ormonali propri di ciascun distretto. Non sempre mostra picchi circadiani evidenti.

5.2 Concentrazioni e modalità di rilascio

• Melatonina pineale: secreta nel circolo sanguigno e nel liquido cerebrospinale, responsabile del segnale sistemico che induce la modulazione di numerosi ritmi corporei.
• Melatonina extrapineale: in genere rimane concentrata nei tessuti che la producono. Non sempre viene rilasciata in circolo. Può raggiungere concentrazioni intracellulari più elevate (anche micromolari), rispetto ai livelli plasmatici (nanomolari).

5.3 Funzioni e meccanismi di azione

• Melatonina pineale: la sua funzione principale è la sincronizzazione circadiana delle funzioni biologiche e la regolazione dei cicli sonno-veglia, nonché alcune attività antiossidanti sistemiche.
• Melatonina extrapineale: svolge ruoli citoprotettivi, antiossidanti, immunomodulatori, infiammatori e di regolazione locale, in modo intracrino, autocrino o paracrino.*

6. Distribuzione tissutale extrapineale

Come accennato, numerosi tessuti sintetizzano melatonina in quantità variabili, ognuno con finalità funzionali particolari.

Vediamo i principali distretti.

6.1 Cervello

Oltre ai pinealociti, molte regioni cerebrali (ippocampo, striato, cervelletto, bulbo olfattivo, corteccia prefrontale, ipotalamo, ecc.) mostrano la presenza di AANAT e ASMT, e pertanto sono capaci di produrre melatonina.

• Funzioni: regolazione dell’omeostasi neuronale, protezione dalle specie reattive dell’ossigeno (ROS), modulazione della neurotrasmissione, azione protettiva in caso di eccitotossicità.
• Pinealectomia paradossa: alcuni studi hanno mostrato che, in seguito a rimozione della ghiandola pineale, certe aree cerebrali aumentano la produzione locale di melatonina, forse per compensare la mancanza del segnale sistemico.

6.2 Retina

La retina è uno dei primi siti extrapineali in cui sia stata scoperta la sintesi di melatonina.

L’espressione ritmica di AANAT e la presenza di melatonina hanno implicazioni cruciali nell’adattamento alla luce/buio, in quanto la molecola interagisce con la dopamina retinica, coordinando i meccanismi di visione notturna e diurna.

Inoltre, la melatonina locale può contribuire alla protezione dai danni foto-ossidativi.

6.3 Ghiandola di Harder

Presente in alcuni roditori, questa ghiandola lacrimale mostra chiaramente la capacità di sintetizzare melatonina, anche in condizioni di pinealectomia, avvalorando la tesi di una produzione extrapineale indipendente. Gli studi condotti su ratti hanno rivelato che, nonostante l’assenza della pineale, la melatonina è ancora rilevabile nei tessuti di Harder.

6.4 Tratto gastrointestinale

Il tratto gastrointestinale (GIT) è probabilmente la sede extrapineale più ricca di melatonina in termini assoluti.

Le cellule enterocromaffini della mucosa producono quantità di melatonina che, nel complesso, possono superare anche di 400 volte quelle della ghiandola pineale.

• Regolazione: non risulta fotoperiodica, bensì legata a ritmi di alimentazione e allo stato funzionale dell’intestino.
• Ruoli: protezione della mucosa, regolazione della motilità intestinale, modulazione della secrezione e dei processi infiammatori locali. Parte della melatonina intestinale può derivare anche dal cibo ingerito.

6.5 Fegato e bile

Gli epatociti contengono mRNA e attività di AANAT e ASMT, evidenziando la capacità di sintesi.

In condizioni normali, gran parte della melatonina circolante viene metabolizzata a livello epatico, ma al di sotto di una certa soglia il fegato non la catabolizza, bensì la rilascia nella bile, dove raggiunge concentrazioni elevate.

Questo comportamento suggerisce un effetto protettivo sia sul tessuto epatico che sull’epitelio intestinale.

6.6 Timo, midollo osseo e sistema immunitario

• Timo: sintetizza melatonina, con picchi di attività enzimatica maggiori nell’età adulta.
• Midollo osseo: contiene concentrazioni elevatissime di melatonina. Dopo la pinealectomia, gran parte di questa melatonina rimane invariata, provando l’origine locale.
• Sistema immunitario: molte cellule immunitarie (linfociti, mastociti, macrofagi) producono e/o utilizzano melatonina, implicando funzioni di immunomodulazione, protezione contro lo stress ossidativo e regolazione della risposta infiammatoria.

6.7 Pelle

La pelle è un organo complesso dotato di capacità di sintesi della melatonina, grazie alla presenza di isoforme di NAT e di ASMT.

Questa produzione può essere aumentata da agenti come la forskolina, e sembra correlata anche alla melanogenesi e alla regolazione del bilancio redox cutaneo. Le cellule di melanoma, ad esempio, convertono il triptofano in serotonina e melatonina, un fenomeno che potrebbe essere connesso all’inibizione della proliferazione tumorale.

6.8 Apparato riproduttivo (ovaie, testicoli e placenta)

• Ovaie: Il liquido follicolare preovulatorio contiene melatonina in quantità superiori rispetto al siero. Le cellule follicolari umane esprimono recettori per la melatonina (MT1 e MT2) e gli enzimi di sintesi. Si è osservata una correlazione tra melatonina follicolare e miglior qualità dell’ovocita, nonché produzione di progesterone.
• Testicoli: presentano espressione di AANAT e ASMT, sebbene meno studiata. La melatonina potrebbe contribuire alla protezione delle cellule germinali.
• Placenta: produce melatonina e la trasferisce dal circolo materno al feto. I livelli di melatonina aumentano durante la gravidanza, con possibili effetti modulanti sul momento del parto e sullo sviluppo fetale.

6.9 Altri distretti: cuore, muscolo scheletrico, rene, vie aeree

• Cuore e muscolo scheletrico: evidenze di mRNA per gli enzimi di sintesi suggeriscono possibili ruoli protettivi contro stress ossidativo e infiammazione.
• Rene: presenza di recettori e potenziale attività di sintesi, ma servono ulteriori dati per chiarirne la rilevanza fisiologica.
• Vie aeree e ghiandole salivari: rilevata melatonina nella saliva; le ghiandole salivari esprimono AANAT, e i livelli salivari di melatonina seguono un ritmo circadiano simile a quello plasmatico (seppur con concentrazioni inferiori).

7. Meccanismi di azione e recettori

La melatonina esercita i suoi effetti attraverso due vie fondamentali:

1. Recettori specifici (membrana e nucleo)
2. Effetti indipendenti dai recettori (azione antiossidante diretta e interazioni con proteine intracellulari)

7.1 Recettori di membrana MT1 e MT2

I recettori MT1 e MT2 appartengono alla famiglia dei recettori accoppiati a proteine G:

• MT1: principalmente associato a funzioni riproduttive e metaboliche, vasocostrizione e inibizione del cAMP (tramite proteine Gi). Può anche aumentare il calcio citosolico attraverso Gq11.
• MT2: coinvolto nel controllo dei ritmi circadiani, nella regolazione del rilascio di dopamina (ad esempio nella retina), nella vasodilatazione e nell’inibizione del cAMP e cGMP.
• Entrambi possono attivare vie di segnalazione come la fosfolipasi C/protein-chinasi C (PLC/PKC), MAPK ed ERK1/2. L’effetto finale dipende spesso dalla concentrazione di melatonina e dalla relativa presenza di MT1/MT2 sulla membrana.

7.2 Recettori nucleari (ROR/RZR)

Esistono siti di legame della melatonina anche a livello nucleare, identificati come recettori orfani ROR (Retinoic Acid Receptor-related Orphan Receptor), con sottotipi α, β, γ. Alcuni di questi (in particolare RORα variante c e RORγ) sembrano responsabili di effetti genomici della melatonina, influenzandone l’espressione genica.

7.3 Effetti non recettore-mediati

Oltre ai recettori, la melatonina agisce come scavenger diretto di ROS e RNS, grazie alla presenza di gruppi capaci di neutralizzare i radicali liberi.

Inoltre, interagisce con proteine citosoliche come la calmodulina, modulando l’omeostasi del calcio, e la calreticulina.

Tali azioni sono spesso dose-dipendenti: a concentrazioni micromolari, la melatonina può fungere da potente antiossidante, mentre a livelli nanomolari prevalgono le azioni mediate dai recettori di membrana.

8. Melatonina e stress ossidativo

8.1 Proprietà antiossidanti: scavenging diretto e upregolazione enzimatica

La melatonina è un antiossidante particolarmente efficace per diversi motivi:

1. Scavenging diretto di radicali liberi: reagisce con ROS e RNS, come il radicale idrossile (·OH), anione superossido (O₂⁻·), perossinitrito (ONOO⁻), generando metaboliti come AFMK e AMK**, anch’essi attivi.
2. Upregolazione di enzimi endogeni: stimola la produzione e l’attività di enzimi antiossidanti (Superossido Dismutasi, Glutatione Perossidasi, catalasi), potenziando la difesa cellulare.
3. Protezione mitocondriale: riduce la formazione di ROS nei mitocondri e preserva la funzionalità del metabolismo energetico.

Grazie a queste proprietà, la melatonina riduce il danno ossidativo in molte condizioni fisiopatologiche, svolgendo un ruolo preventivo e/o terapeutico in numerosi modelli di malattia.

8.2 Azioni pro-ossidanti in specifici contesti

Malgrado sia prevalentemente antiossidante, la melatonina può innescare meccanismi pro-ossidanti in circostanze ben precise, ad esempio in cellule tumorali o in cellule gravemente danneggiate. In tali contesti, l’incremento di specie reattive potrebbe favorire l’induzione dell’apoptosi.

Questa dualità d’azione (antiossidante o pro-ossidante) è un esempio di come la melatonina possa modulare il microambiente cellulare in modo selettivo, contribuendo alla difesa dell’organismo.

8.3 Ruolo citoprotettivo e duplice azione

La melatonina, specie a concentrazioni elevate come quelle riscontrate a livello extrapineale, agisce come fattore citoprotettivo nei confronti di stimoli ossidativi e infiammatori.

Nei tessuti normali può prevenire il danno ossidativo mentre,in cellule “malate” (per esempio, tumorali), potrebbe invece favorire una condizione che ne induce la morte programmata.

Questa abilità di “adattare” il proprio profilo redox a seconda del contesto biologico è uno dei motivi d’interesse per potenziali applicazioni cliniche.

 

9. Melatonina, infiammazione e sistema immunitario

9.1 Azioni immunomodulatorie

La melatonina funge da immunomodulatore.

Numerose cellule immunitarie (linfociti, macrofagi, mastociti) esprimono recettori per la melatonina (MT1, MT2) e/o producono esse stesse melatonina, influenzando l’equilibrio citochinico:

• Linfociti: la sintesi di melatonina può regolarsi dopo la stimolazione con fitoemoagglutinina, e l’indoloamina agisce in maniera intra-, auto- e paracrina, modulando l’espressione di citochine come l’IL-2.
• Mastociti: contengono riserve di melatonina e possono aumentarne la produzione dopo stimoli pro-infiammatori. L’azione di melatonina su recettori di membrana potrebbe ridurre il rilascio di mediatori.
• Macrofagi: la melatonina regola la produzione di ossido nitrico (NO) e di citochine pro- o anti-infiammatorie.

9.2 Ruolo nella patogenesi di alcune malattie infiammatorie

Alcuni studi correlano i livelli di melatonina ad un potenziale peggioramento (o miglioramento) in condizioni patologiche specifiche.

Ad esempio:

• Artrite reumatoide: si è notato che l’aumento di melatonina plasmatica nelle ore notturne potrebbe precedere l’accentuarsi dei sintomi. Nel liquido sinoviale di questi pazienti si riscontra melatonina in elevate concentrazioni, suggerendo una produzione locale che potrebbe contribuire all’escalation infiammatoria. Tuttavia, i risultati non sono univoci, e alcuni autori ipotizzano che la melatonina svolga comunque un’azione di difesa.
• Patologie autoimmuni: l’azione immunostimolante della melatonina potrebbe avere effetti complessi, che variano a seconda del contesto patologico e del bilancio tra citochine pro- e anti-infiammatorie.

9.3 Potenzialità cliniche

L’effetto immunomodulante, combinato alla spiccata attività antiossidante, rende la melatonina una molecola di grande interesse in molte patologie infiammatorie e autoimmuni.

Dosi farmacologiche o integrazioni a lungo termine potrebbero supportare il sistema immunitario in modo bilanciato, benché siano necessarie ulteriori conferme cliniche e trial su larga scala.

10. Melatonina e cervello

10.1 Funzioni neuroprotettive

In aggiunta all’ormai noto ruolo di regolazione dei ritmi circadiani, la melatonina esercita un’azione neuroprotettiva.

Per esempio:

• Inibisce l’eccesso di glutammato, prevenendo l’eccitotossicità.
• Contrasta lo stress ossidativo locale, riducendo la perossidazione lipidica nelle membrane neuronali.
• Può modulare la produzione di proteine neurotrofiche, favorendo la sopravvivenza neuronale e la plasticità sinaptica.

10.2 Regolazione di neurotrasmettitori e neurogenesi

La melatonina locale nel cervello può influenzare i livelli di diversi neurotrasmettitori come la dopamina, il GABA, la serotonina stessa, agendo in maniera paracrina e autocrina.

Inoltre, potrebbe contribuire ai processi di neurogenesi, specialmente in zone come l’ippocampo, supportando la formazione di nuovi neuroni in determinate fasi della vita.

10.3 Ruolo nei ritmi circadiani centrali

Nonostante la regolazione centrale dei ritmi circadiani dipenda in gran parte dalla melatonina pineale, la melatonina di origine extraneuronale (prodotta localmente nel cervello) potrebbe integrare i segnali circadiani, modulando in modo fine la sincronizzazione di alcuni nuclei o circuiti interni, specialmente in condizioni di stress, infiammazione o alterazioni metaboliche.

11. Melatonina e retina

11.1 Produzione locale e ritmicità

La retina produce melatonina con una ritmicità che, in parte, rispecchia quella circadiana di AANAT. Tuttavia, la regolazione locale risponde anche alle variazioni luminose dirette sull’occhio. In condizioni di buio, i livelli di melatonina retinica aumentano, contribuendo a regolare i circuiti retinici per la visione notturna.

11.2 Interazione con la dopamina e adattamento luce/buio

La melatonina e la dopamina agiscono come due “facce della medaglia”: la prima facilita l’adattamento al buio, la seconda invece regola la risposta alla luce. Quando sorge il sole, la dopamina retinica sale e la melatonina cala, adeguando il comportamento dei fotorecettori al nuovo stato luminoso.

11.3 Implicazioni cliniche in patologie oculari

Uno squilibrio nella produzione di melatonina retinica è stato associato a diverse patologie oculari, tra cui degenerazione maculare senile e danni indotti da luce e raggi UV. L’utilizzo di melatonina a scopo protettivo, specialmente in condizioni di stress ossidativo retinico, è oggetto di ricerche e trial sperimentali.

12. Melatonina e pelle

12.1 Sintesi cutanea di melatonina

La pelle umana è in grado di sintetizzare melatonina grazie alla presenza di isoforme di NAT e di ASMT.

È stato dimostrato che cheratinociti, melanociti e persino cellule di melanoma convertono il triptofano in serotonina e, da lì, in melatonina.

12.2 Ruoli protettivi, antiossidanti e regolazione della proliferazione

La melatonina prodotta nella pelle funge da scudo protettivo contro lo stress ossidativo (es. radiazioni UV).

Inoltre, potrebbe partecipare alla regolazione della proliferazione cellulare e della melanogenesi, con potenziali risvolti nella regolazione del colore della pelle e nella risposta infiammatoria locale.

Nelle cellule di melanoma, la produzione di melatonina è stata associata a riduzione della proliferazione, suggerendo un meccanismo autocrino di freno alla crescita tumorale, sebbene questa area di ricerca sia ancora in evoluzione.

12.3 Impatto su melanomi e altre alterazioni

Gli studi mostrano che la melatonina può esercitare un effetto antitumorale attraverso diverse vie: riduzione dello stress ossidativo, modulazione del ciclo cellulare, azione pro-apoptotica in cellule maligne. Pertanto, è oggetto di interesse come potenziale coadiuvante nelle terapie contro il melanoma o altre patologie cutanee.

Ti invito a leggere questo articolo e questo per scoprire di più sui benefici della melatonina nell'organo PELLE.

 

13. Melatonina e apparato riproduttivo

13.1 Melatonina nelle ovaie

La melatonina è stata rilevata in concentrazioni elevate nel fluido follicolare preovulatorio, suggerendo un ruolo attivo nella maturazione dell’ovocita.

Studi su donne sottoposte a fecondazione in vitro indicano che alti livelli di melatonina follicolare si associano a follicoli di migliore qualità, maggior produzione di progesterone e tassi di fertilizzazione più elevati.

13.2 Melatonina nei testicoli

Si è osservata l’espressione di AANAT e ASMT anche nei testicoli.

Probabilmente, la melatonina locale coadiuva la protezione delle cellule germinali dallo stress ossidativo e partecipa alla regolazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi.

Tuttavia, gli studi in merito sono meno numerosi, e ulteriori ricerche potranno chiarire i meccanismi di base.

13.3 Gravidanza e placenta

Durante la gravidanza, i livelli di melatonina aumentano progressivamente, e la placenta stessa produce melatonina.

Questa molecola attraversa la barriera placentare, passando dalla madre al feto, e potrebbe svolgere un ruolo nel coordinamento dei ritmi fetali e nella prevenzione del danno ossidativo embrio-fetale.

Alcuni ricercatori ipotizzano un coinvolgimento della melatonina anche nella tempistica del travaglio e nei processi di sviluppo neurologico in utero.

 

14. Sicurezza, tossicità e potenziali usi terapeutici

14.1 Studi sulla tossicità

Uno dei tratti distintivi della melatonina è la sua straordinaria sicurezza.

Studi su animali hanno testato dosi molto elevate di melatonina (sino a 1 g/kg), senza riscontrare effetti tossici gravi.

Negli esseri umani, la letteratura indica che persino dosi di 1 g/die sono generalmente ben tollerate, sebbene possano causare sonnolenza, lievi alterazioni del ritmo sonno-veglia o, in casi rari, reazioni avverse specifiche.

La fisiologia suggerisce che un deficit di melatonina (ad esempio legato all’invecchiamento o a ritmi circadiani alterati) può essere più dannoso per l’organismo di un suo eccesso.

14.2 Applicazioni cliniche e prospettive future

Le proprietà antinfiammatorie, antiossidanti, immunomodulatorie e la sua partecipazione alla regolazione di diversi assi ormonali rendono la melatonina candidata a potenziali applicazioni terapeutiche.

Tra i possibili campi di interesse:

• Neuroprotezione: integratore o farmaco neuroprotettivo in patologie degenerative (Alzheimer, Parkinson) o in danni ischemici e traumatici.
• Regolazione del sonno: trattamento di insonnie, disturbi circadiani, jet-lag.
• Supporto in oncologia: alcuni studi suggeriscono che alte dosi di melatonina possano migliorare la tolleranza alle terapie antitumorali e la qualità di vita; inoltre, potrebbe agire come co-adiuvante in certi tipi di tumori, grazie al suo potenziale effetto pro-apoptotico sulle cellule maligne.
• Patologie oculari: protezione dalla degenerazione maculare e dallo stress foto-ossidativo.
• Disturbi riproduttivi e fertilità: miglior qualità ovocitaria nelle procedure di PMA (Procreazione Medicalmente Assistita).

Ovviamente, la ricerca clinica è ancora in corso per stabilire protocolli, dosaggi e timing di somministrazione ottimali, nonché per validare i benefici in contesti patologici specifici.

Tuttavia, il profilo di sicurezza estremamente favorevole rappresenta un notevole incentivo.

 

15. Conclusioni

La “storia” della melatonina è iniziata con la pineale, ma negli ultimi decenni ha rivelato sfaccettature complesse e affascinanti.

Oggi sappiamo che la melatonina non è soltanto l’“ormone del sonno” prodotto durante la notte dalla ghiandola pineale, bensì una molecola pleiotropica, capace di esercitare effetti protettivi e regolatori in innumerevoli tessuti (cervello, retina, intestino, fegato, pelle, timo, gonadi, midollo osseo e molti altri).

La cosiddetta melatonina extrapineale mostra concentrazioni localmente elevate, agisce con funzioni intracrine, autocrine e paracrine*, e sfugge spesso alla regolazione circadiana classica.

Questa melatonina “locale” interviene in processi di difesa contro lo stress ossidativo, l’infiammazione e il danno cellulare, modulando anche la proliferazione e la differenziazione di varie linee cellulari.

Dal punto di vista clinico, tali conoscenze aprono orizzonti interessanti: la melatonina, grazie alla sua elevata sicurezza, potrebbe essere sperimentata come co-terapia in disturbi neurodegenerativi, autoimmuni, oncologici, oppure come integratore protettivo in condizioni di elevato stress ossidativo (es. esposizione a radiazioni, tossine o farmaci).

Saranno necessarie ricerche ulteriori e trial clinici ben disegnati per chiarire i dosaggi e le modalità di somministrazione più efficaci e sicure.

In definitiva, l’“universo melatonina” è in continua espansione.

Dall’embrione in sviluppo all’anziano, dalla cellula immunitaria a quella nervosa, dal fegato alla pelle, la melatonina accompagna la vita in un’ampia gamma di processi fisiologici.

Probabilmente, scopriremo nuove funzioni e potenzialità terapeutiche di questa molecola nel prossimo futuro. Intanto, la ricerca attuale ci offre un panorama coerente e stimolante, in cui la melatonina extrapineale brilla come uno dei protagonisti più intriganti della regolazione cellulare e dell’omeostasi dell’organismo.

Approfondimenti

• Articolo di riferimento:
  Extrapineal Melatonin: Synthesis, Distribution, and Physiological Significance.
  Disponibile su PMC.

• Altri studi citati nelle sezioni su retina, pelle, sistema immunitario, ecc. si basano su ricerche condotte negli ultimi decenni, consultabili nelle banche dati medico-scientifiche (PubMed, Scopus, ecc.).

 

Conclusione

La melatonina non appartiene soltanto alla pineale: essa è una molecola ubiquitaria, in grado di compiere funzioni essenziali in quasi ogni distretto del nostro organismo.

Dalla sinergia tra ricerca di base e sperimentazione clinica emergeranno, con ogni probabilità, applicazioni terapeutiche sempre più mirate e personalizzate.

Restare aggiornati su questi sviluppi può offrire nuove opportunità nella prevenzione e nel trattamento di molteplici patologie, confermando la melatonina come un “messaggero” di equilibrio fisiologico di rara versatilità.

 

* Analizziamo insieme le differenze tra i meccanismi di secrezione intracrina, autocrina e paracrina.

Questi meccanismi descrivono come le cellule comunicano tra loro o con sé stesse attraverso la secrezione di molecole, come la melatonina, che agiscono su specifici recettori per modulare la funzione cellulare.

Meccanismi di Secrezione

• Intracrino: in questo tipo di segnalazione, la cellula produce una molecola (come la melatonina) che agisce all'interno della stessa cellula che l'ha prodotta, senza essere rilasciata all'esterno. La molecola agisce su recettori o proteine bersaglio all'interno della cellula, modulando direttamente la sua funzione.
• Autocrino: in questo caso, la cellula secerne una molecola che agisce sulla stessa cellula che l'ha secreta, legandosi a recettori presenti sulla sua superficie. Questo tipo di segnalazione crea un loop di feedback, in cui la cellula risponde alla molecola che essa stessa ha prodotto.
• Paracrino: in questa forma di segnalazione, la cellula rilascia una molecola che agisce su cellule vicine, influenzandone la funzione. La molecola diffonde nello spazio extracellulare per raggiungere le cellule bersaglio adiacenti.

Esempi e contesti specifici

• Melatonina nella retina: le cellule dell'epitelio pigmentato retinico (ARPe-19) esprimono gli enzimi necessari per la sintesi della melatonina e i recettori MT2, RORα1 e RORα4. In questo contesto, la melatonina agisce in modo intra-, auto- e/o paracrino per l'omeostasi locale.
• Melatonina nel tratto gastrointestinale (GIT): le cellule enterocromaffini rilasciano serotonina nel lume, stimolando i riflessi neurali enterici locali. La melatonina prodotta da queste cellule può essere rilasciata nei vasi sanguigni o diffondersi agli strati muscolari lisci esterni, agendo come antagonista degli effetti contrattili della serotonina.
• Melatonina negli organi riproduttivi: la sintesi e la presenza di melatonina in più siti dell'ovaio e dei testicoli riflettono la sua potenziale regolazione intra-, auto- e paracrina della fisiologia riproduttiva, garantendo la qualità dell'uovo e dello sperma.
• Melatonina nella placenta: la presenza di recettori per la melatonina nella placenta supporta ulteriormente un ruolo della melatonina nella regolazione della funzione placentare attraverso azioni intra-, auto- e/o paracrine.

Implicazioni fisiologiche

• Omeostasi cellulare: questi meccanismi di secrezione consentono alle cellule di regolare finemente il loro ambiente locale e di rispondere rapidamente ai cambiamenti.
• Protezione dallo stress ossidativo: la melatonina, agendo attraverso questi meccanismi, protegge le cellule dai danni ossidativi e infiammatori.
• Regolazione della crescita cellulare: la melatonina può influenzare la proliferazione e la differenziazione cellulare attraverso azioni intra-, auto- e paracrine.

In conclusione, le segnalazioni intracrina, autocrina e paracrina rappresentano modalità distinte attraverso cui la melatonina e altre molecole mediano le interazioni cellulari, contribuendo alla regolazione fine della fisiologia locale e sistemica.

 

**Approfondiamo insieme cosa sono AFMK e AMK.

AFMK (N1-acetil-N2-formil-5-metossichinuramina) e AMK (N1-acetil-5-metossichinuramina) sono metaboliti della melatonina con proprietà anti-infiammatorie.

• AFMK: questo metabolita si forma a partire dalla melatonina attraverso una serie di reazioni enzimatiche.
• AMK: questo metabolita deriva dall'AFMK.

Funzioni e importanza:

• Anti-infiammatori: entrambi i metaboliti AFMK e AMK, possiedono attività anti-infiammatorie.
• Attività antiossidante: AFMK agisce come antiossidante .
• Scavenging dei radicali liberi: AFMK può agire come scavenger dei radicali liberi.

In sintesi, AFMK e AMK sono metaboliti della melatonina con proprietà anti-infiammatorie e antiossidanti, che contribuiscono agli effetti protettivi di questa molecola.

 

A cura di
Dott.ssa Bonaldo Moira
Biologa e Cosmetologa
Founder di Hevoluta